2023年诺贝尔生理学或医学奖相关高中生物学考点

2023-10-03 20:12|编辑: 吕老师|阅读: 310

摘要

本文整理了2023年诺贝尔生理学或医学奖相关高中生物学考点，分享给大家参考。

2023年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家Katalin Karikó和Drew Weissman，因为他们发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗。

这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，两位获奖者为前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。

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考点一：特异性免疫、免疫学应用

大流行前的疫苗

疫苗的基本原理是这样的：通过接种疫苗产生刺激，促使人体产生对特定病原体的免疫反应，从在以后与真正病原体的接触中处于领先地位。以灭活病毒或减毒病毒为基础的疫苗早已问世，例如小儿麻痹症、麻疹和黄热病疫苗。1951年，马克斯·泰勒（Max Theiler）因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经开发出来。病毒遗传密码的一部分通常编码位于病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质，例如针对乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到一种无害的载体病毒上，即“载体”，这种方法被用于制作对抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产全病毒、蛋白和载体疫苗需要大规模的细胞培养，这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行病的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明是具有挑战性的。

图1：新冠肺炎大流行前的疫苗生产方法。图片来自：诺贝尔生理学或医学委员会/Mattias Karlén

mRNA疫苗:一个有希望的想法

在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA）中，信使RNA被用作蛋白质生产的模板。在20世纪80年代，出现了无需细胞培养而产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍有障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定且难以递送，需要开发复杂的脂质载体系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA容易引起炎症反应，因此，最初人们开发用于临床目的的mRNA技术的热情是有限的。

这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家Katalin Karikó，她致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然忠于自己的愿景，即实现mRNA的治疗作用。Karikó的一位新同事是免疫学家Drew Weissman。他对树突状细胞很感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

考点解读（“选择性必修一第4章免疫调节”）

一、免疫系统对病原体的识别

（1）人体所有细胞膜的表面，都有作为分子标签来起作用的一组蛋白质，它们能被自身的免疫细胞所识别。

（2）病毒、细菌等病原体也带有各自的身份标签，当它们侵入人体后，能被免疫细胞识别出来。

（3）免疫细胞靠细胞表面的受体来识别人体细胞、病毒和细菌等病原体。

二、体液免疫

1.体液免疫定义：B细胞激活后可以产生抗体，由于抗体存在于体液中，所以这种主要靠抗体“作战”的方式称为体液免疫。

2.体液免疫过程：

（1）下图为体液免疫基本过程示意图，图中①过程表示一些病原体可以和B细胞接触，这为激活B细胞提供了第一个信号。②过程表示一些病原体被树突状细胞、B细胞等抗原呈递细胞摄取。③过程表示抗原呈递细胞将抗原处理后呈递在细胞表面，然后传递给辅助性T细胞。④过程表示辅助性T细胞表面的特定分子发生变化并与B细胞结合，这是激活B细胞的第二个信号;辅助性T细胞开始分裂、分化，并分泌细胞因子。⑤过程表示B细胞受到两个信号的刺激后开始分裂、分化，大部分分化为浆细胞，小部分分化为记忆B细胞。细胞因子能促进B细胞的分裂、分化过程。⑥过程表示浆细胞产生和分泌大量抗体，抗体可以随体液在全身循环并与这种病原体结合。抗体与病原体的结合可以抑制病原体的增殖或对人体细胞的黏附。

（2）从上图可以看出，B细胞活化需要两个信号的刺激，此外，还需要细胞因子的作用。当B细胞活化后，就开始增殖、分化，大部分分化为浆细胞，小部分分化为记忆B细胞。随后浆细胞产生并分泌抗体。在多数情况下，抗体与病原体结合后会发生进一步的变化，如形成沉淀等，进而被其他免疫细胞吞噬消化。记忆细胞可以在抗原消失后存活几年甚至几十年，当再接触这种抗原时，能迅速增殖分化，分化后快速产生大量抗体。细菌等病原体侵入人体后，也会如病毒一样引起机体发生体液免疫反应。

三、细胞免疫

1.细胞免疫定义：当病原体进入细胞内部，就要靠T细胞直接接触靶细胞来“作战”，这种方式称为细胞免疫。

2.细胞免疫过程：下图为细胞免疫基本过程示意图，图中①过程表示被病原体（如病毒）感染的宿主细胞（靶细胞）膜表面的某些分子发生变化，细胞毒性T细胞识别变化的信号。②过程表示细胞毒性T细胞分裂并分化，形成新的细胞毒性T细胞和记忆T细胞。③过程表示新形成的细胞毒性T细胞识别并接触、裂解被同样病原体感染的靶细胞。④过程表示靶细胞裂解、死亡后，病原体暴露出来，被其他（巨噬）细胞吞噬；另外，抗体也可以与暴露出来的病原体结合。

三、疫苗

1．概念：疫苗通常是用灭活的或减毒的病原体制成的生物制品。

2．作用：接种疫苗后，人体内可产生相应的抗体，从而对特定传染病具有抵抗力。

3．实例：天花疫苗；卡介苗、脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗；人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可以预防由HPV引起的几种子宫颈癌，是世界上第一个预防癌症的疫苗；2018年5月，我国首个人和动物的DNA疫苗获得新兽药证书，用于预防某个亚型的禽流感疫苗。这种新型的基因工程疫苗，未来将有广阔的前景。

4．应用原理：疫苗的应用是人们根据免疫反应的规律来设计的，这样可以促进对机体有利的免疫反应，从而维护人体健康。

5．意义及发展：到目前为止，疫苗仍是人类发明的对抗传染病的一件有效的武器，而且对某些疾病来讲，注射疫苗可能是唯一有效的预防措施。随着免疫学、生物化学的发展以及生物技术的不断改进，疫苗的研制和应用已扩展到许多非传染病领域，而且已经出现了治疗性制剂。

考点二：基因指导蛋白质的合成

突破

Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，这导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外源，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。Karikó和Weissman意识到一定有一些关键的性质，能区分不同类型的mRNA。

RNA包含四种碱基，缩写为A、U、G和C，分别对应遗传密码字母DNA中的A、T、G和C。Karikó和Weissman知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。他们想知道在体外转录的RNA中未被修饰的碱基是否可以解释不想要的炎症反应。为了研究这个问题，他们制造了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果是惊人的:当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式mRNA的理解的一个范式变化。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对于使用mRNA作为治疗具有深远的意义。这些开创性成果发表于2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。

图2：mRNA包含四种不同的碱基，缩写为A、U、G和C。诺贝尔奖获得者发现，碱基修饰的mRNA可以用来阻止炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在mRNA传递到细胞时增加蛋白质的产生。图片来自：诺贝尔生理学或医学委员会/Mattias Karlén

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未经修饰的mRNA相比，经碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。这种效果是由于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。Karikó和Weissman发现，碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质的产生，从而消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

mRNA疫苗发挥了它们的潜力

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司开始致力于开发这种方法。研制寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒疫苗;后者与新冠肺炎病毒密切相关。新冠肺炎大流行爆发后，两种编码新冠肺炎病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道，这两种疫苗的保护效果约为95%，早在2020年12月就获得了批准。

mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这也为利用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。在未来，这项技术还可能用于输送治疗性蛋白质，或治疗某些类型的癌症。

基于不同方法的其他几种针对新冠肺炎病毒的疫苗也被迅速引入，全球共接种了130多亿剂新冠肺炎疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并在更多人身上预防了严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。通过对mRNA碱基修饰重要性的根本性发现，今年的诺贝尔奖获得者在我们这个时代最大的健康危机之一期间，为这一变革性发展做出了重大贡献。

Katalin Karikó，1955年出生于匈牙利索尔诺克。1982年获得塞格德大学博士学位，1985年在匈牙利科学院进行博士后研究。随后，她在美国费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行博士后研究。1989年，她成为宾夕法尼亚大学助理教授，直到2013年。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁和高级副总裁。自2021年以来，她一直担任塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。

Drew Weissman，1959年出生于美国马萨诸塞州的列克星敦。他于1987年在波士顿大学获得医学博士学位。他在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训，并在美国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，他在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他是疫苗研究的罗伯茨家族教授和宾夕法尼亚大学RNA创新研究所主任。

考点解读

一、遗传信息的转录

1.RNA的种类：RNA有三种。作为DNA信使的RNA叫信使RNA，也叫mRNA。此外还有转运RNA，也叫tRNA，以及核糖体RNA，也叫rRNA。

2.DNA的遗传信息通过转录传给mRNA

（1）转录概念：科学家通过研究发现，RNA是在细胞核中，以DNA的一条链为模板合成的，这一过程称为转录。

（2）转录过程：下图表示转录过程，图中序号①～⑦处所填写的内容为：①碱基、②核糖核苷酸、③碱基、④RNA聚合酶、⑤核糖核苷酸、⑥正在合成的mRNA分子、⑦双螺旋恢复。图中甲、乙处的碳原子序号依次为3’、5’，图中转录的方向是由由乙到甲（由甲到乙、由乙到甲）。

二、遗传信息的翻译

1.翻译的概念：mRNA合成以后，就通过核孔进入细胞质中。游离在细胞质中的各种氨基酸，以mRNA为模板合成具有一定氨基酸顺序的蛋白质，这一过程叫做翻译。核酸中的碱基序列就是遗传信息。翻译实质上是将mRNA中的碱基序列翻译为蛋白质的氨基酸序列。

2.碱基与氨基酸之间的对应关系：因为DNA和RNA都只含有4种碱基，而组成生物体蛋白质的氨基酸有20种。所以，最初人们推测，如果3个碱基编码1个氨基酸，最多能编码43=64种氨基酸，这样才足以组合出构成蛋白质的20种氨基酸。上述推测只是破解遗传密码过程中的一步。后来，科学家又通过一步步的推测与实验，最终破解了遗传密码，得知mRNA上3个相邻的碱基决定1个氨基酸。每3个这样的碱基又称作1个密码子，共有64个遗传密码子，其中AUG为起始密码子，编码甲硫氨酸；另外有3个可作为终止密码子不编码氨基酸。

3.tRNA：mRNA进入细胞质后，就与核糖体结合起来，形成合成蛋白质的“生产线”。将氨基酸运到“生产线”上去的是另一种RNA—tRNA。tRNA的种类很多，但是，每种tRNA只能识别并转运一种氨基酸。tRNA分子比mRNA小得多，分子结构也很特别：RNA链经过折叠，看上去像三叶草的叶形，其一端是携带氨基酸的部位，即下图中序号①处，另一端有3个碱基，既下图中序号③处，每个tRNA的这3个碱基可以与mRNA上的密码子互补配对，叫作反密码子。

4.翻译过程

（1）下图表示翻译过程，图中①～⑩处所填写的内容为：①核糖体、②互补配对、③tRNA、④肽键、⑤tRNA、⑥核糖体、⑦密码子、⑧核糖体、⑨肽链、⑩核糖体读取到mRNA上的终止密码子。第4步图示中甲、乙处的碳原子序号是5’、3’，核糖体的移动方向是由甲到乙（由甲到乙、由乙到甲）

（2）肽链合成后，就从核糖体与mRNA的复合物上脱离，经过一系列步骤，被运送到各自的“岗位”，盘曲折叠成具有特定空间结构和功能的蛋白质分子，开始承担细胞生命活动的各项职责。

（3）在细胞质中，翻译是一个快速的过程。这是因为，通常，一个mRNA分子上可以相继结合多个核糖体，同时进行多条肽链的合成，因此，少量的mRNA分子就可以迅速合成出大量的蛋白质。如下图所示，图中①表示核糖体，②表示mRNA，核糖体的移动方向是由左向右（由右向左、由左向右），图中合成的4条多肽链的氨基酸序列相同（相同、不相同）。